【噬纪家园】89%保护力！志贺菌候选疫苗Ⅱ期试验交出亮眼成绩单；耐药质粒编码新型抗噬菌体防御系统；新发现：前噬菌体助抗生素增敏杀菌

【噬纪家园】

知噬分子

2026年7月

第

167

期

一周要闻抢先看

【行业进展】89%保护力！志贺菌候选疫苗Ⅱ期试验交出亮眼成绩单；加拿大启动2500万加元国际噬菌体临床试验；近期全球抗感染产业动态一览

【科研进展】Dandelion抗噬菌体防御系统通过解聚实现激活机制解析；Retron-Eco8免疫系统通过感知噬菌体SSB激活抗噬菌体防御的机制解析；AI设计合成蛋白助噬菌体突破宿主防御；抗噬菌体防御系统BREX核心蛋白BrxC多重互作机制解析；外膜功能缺陷致耐药鲍曼不动杆菌药物高敏化；乳清蛋白冻干噬菌体制剂提升嗜水气单胞菌防治效果；耐药质粒编码新型抗噬菌体防御系统Evangelion；前噬菌体诱导限制DNA损伤类抗生素耐药演化；耐药质粒编码新型抗噬菌体防御系统Evangelion;噬菌体异质性耐药导致尿路感染治疗失败

01 行业进展

89%保护力！志贺菌候选疫苗Ⅱ期试验交出亮眼成绩单

近日，美国Cincinnati Children’s Hospital Medical Center发布消息，一项发表于The Lancet Infectious Diseases的Ⅱ期研究显示，口服减毒活志贺菌候选疫苗WRSs2在人体攻毒试验中取得积极结果。该试验纳入108名18至49岁健康成年人，其中73人完成攻毒阶段。结果显示，两剂WRSs2对宋内志贺菌Shigella sonnei的保护效力达89%，明显高于既往志贺菌疫苗试验结果。接种者症状更轻、细菌排出量更低。

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02 科研进展

No.1 Mol Cell

余雅梅/陈强团队

Dandelion抗噬菌体防御系统通过解聚实现激活机制解析

近日，来自四川大学的余雅梅、陈强团队揭示了一种名为Dandelion的新型细菌抗噬菌体防御系统，并发现其通过解聚(disassembly)而非传统寡聚化(oligomerization)实现免疫激活。研究利用晶体学和冷冻电镜解析了Dandelion系统激活前后的结构，发现未感染状态下，12个Dandelion蛋白组装形成十二聚体，将RNA结合区域和HEPN核酸酶活性位点封闭，维持自抑制状态。噬菌体感染后，其单链DNA结合蛋白(SSB)与单链DNA形成复合物，诱导十二聚体解聚，暴露RNA结合区域及HEPN活性位点，激活RNase活性，快速降解宿主RNA，触发流产感染(abortive infection)，阻止噬菌体复制。该研究揭示了不同于传统寡聚化激活的新型免疫机制，拓展了细菌抗噬菌体防御系统的机制认知。

doi: 10.1016/j.molcel.2026.06.008

No.2 Nat Commun

贾宁/刘雪燕/张峻涛团队

Retron-Eco8免疫系统通过感知噬菌体SSB激活抗噬菌体防御的机制解析

近日，来自南方科技大学的贾宁、刘雪燕、张峻涛团队揭示了Retron-Eco8免疫系统通过感知噬菌体单链DNA结合蛋白(SSB)激活抗噬菌体防御的分子机制。研究显示，Retron-Eco8由反转录酶(RT)、非编码RNA(ncRNA)和OLD家族核酸酶效应蛋白组成，可组装为稳定四聚体，在未感染时处于自抑制状态。冷冻电镜(cryo-EM)结构解析发现，噬菌体SSB特异性结合msdDNA的SL2区域后，诱导msdDNA构象重排，解除自抑制并激活效应蛋白Toprim核酸酶结构域，进而非特异性降解噬菌体和宿主DNA，触发流产感染(abortive infection)，阻断噬菌体扩散。功能实验进一步表明，SSB的寡聚化能力和DNA结合能力对激活Retron-Eco8均必不可少，而宿主SSB不能激活该系统。该研究阐明了Retron-Eco8从噬菌体识别到核酸酶激活的全过程机制。

doi: 10.1038/s41467-026-74106-9

No.3 Nat Commun

Rotem Sorek 团队

AI设计合成蛋白助噬菌体突破宿主防御

近日，来自以色列魏茨曼科学研究所的Sorek团队设计并构建了一类全新的合成抗防御蛋白，可靶向抑制细菌防御系统，从而提升噬菌体感染及质粒转化效率。研究利用从头蛋白设计(de novo protein design)生成针对Thoeris、Avs及DdmDE等防御系统的抑制蛋白。其中，2种抗Thoeris蛋白可完全恢复噬菌体感染能力，9种抗Avs蛋白可使噬菌体感染效率恢复至无Avs菌株水平；同时，将2种抗防御蛋白共同导入噬菌体后，可使其突破同时携带Thoeris和Avs的细菌防御。在霍乱弧菌DdmDE系统中，设计蛋白还能使质粒保留率最高提升约100倍，并在天然霍乱弧菌中验证有效。该研究为拓展治疗性噬菌体宿主范围及提高难转化细菌遗传操作效率提供了新策略。

DOI:10.1038/s41467-026-74301-8

No.4 Nucleic Acids Res

Tim R. Blower 团队

抗噬菌体防御系统BREX核心蛋白BrxC多重互作机制解析

近日，来自杜伦大学的Tim R. Blower团队系统解析了BREX(Bacteriophage Exclusion)抗噬菌体防御系统核心蛋白BrxC的作用机制。研究发现，BrxC可形成多种蛋白复合体，并具有ATP依赖性的DNA结合及自组装能力；同时还能与BrxB-PglZ形成核心复合物，不同组装状态分别参与宿主DNA甲基化和噬菌体限制。进一步通过冷冻电镜(cryo-EM)、晶体学及定点突变分析证实，破坏BrxC自组装或BrxC-BrxB相互作用会对甲基化与噬菌体限制产生不同影响，说明两种功能可被解耦。研究提出BrxC可能作为BREX功能转换的核心调控因子，通过不同蛋白组装状态调节系统在静息与抗病毒状态之间切换，为阐明BREX抗噬菌体机制提供了重要结构基础。

doi: 10.1093/nar/gkag651

No.5 mBio

Ralph R. Isberg 团队

外膜功能缺陷致耐药鲍曼不动杆菌药物高敏化

近日，来自塔夫茨大学的Ralph R. Isberg团队利用CRISPRi(CRISPR interference)构建覆盖406个必需基因、约12000条sgRNA的筛选文库，系统解析耐药外排泵高表达鲍曼不动杆菌的药物敏感性弱点。研究发现，脂多糖(LPS/LOS)生物合成、外膜转运及脂蛋白成熟等外膜完整性相关功能受损，可显著增强耐氟喹诺酮菌株对环丙沙星的敏感性，其中AdeFGH外排泵高表达菌株最为明显。进一步证实，PhaF缺失可使胞内环丙沙星积累增加约50%，并破坏胞质pH稳态；外膜转运抑制剂Zosurabalpin及黏菌素与环丙沙星联合应用均表现出显著协同作用，而删除AdeFGH后该效应消失。研究揭示了耐药外排泵高表达菌株对外膜稳态的依赖性，为联合用药逆转鲍曼不动杆菌耐药提供了新策略。

doi: 10.1128/mbio.00902-26.

No.6 Microb Pathog

周敏团队

乳清蛋白冻干噬菌体制剂提升嗜水气单胞菌防治效果

近日，来自武汉轻工大学的周敏团队构建了一种以乳清分离蛋白(WPI, whey protein isolate)为保护剂的嗜水气单胞菌噬菌体冻干制剂。研究发现，噬菌体003s1在pH3-11及30-60℃条件下均保持较高活性，经60 min紫外照射后仍保留63.97%的活性。进一步优化冻干工艺发现，1% WPI可显著提高噬菌体冻干存活率；在4℃保存6个月后，噬菌体滴度仅下降0.86 log10 PFU/mL。斑马鱼胚胎感染模型显示，MOI为0.1时，冻干噬菌体可将嗜水气单胞菌最低致死剂量感染后的胚胎存活率提高至56.67%，保护效果最佳。该研究为噬菌体制剂长期保存及其在水产养殖细菌病生物防控中的应用提供了新策略。

doi: 10.1016/j.micpath.2026.108675

No.7 bioRxiv

Rodrigo Ibarra-Chavez 团队

耐药质粒编码新型抗噬菌体防御系统Evangelion

近日，来自哥本哈根大学的Rodrigo Ibarra-Chavez团队发现了一类由耐药质粒编码的新型抗噬菌体防御系统：Evangelion。研究以耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)质粒pMw2为模型，鉴定出其核心蛋白DUF4062，并证实单个基因Eva01即可赋予宿主对Silviavirus噬菌体的特异性防御。进一步分析发现，在447个携带Evangelion的质粒中，327个(73.2%)同时携带抗菌药物耐药基因(ARG)，且广泛分布于葡萄球菌、肠球菌等多种细菌。机制研究表明，Evangelion可在噬菌体DNA进入宿主后被激活，通过诱导NAD⁺耗竭及流产感染(abortive infection)抑制噬菌体复制。该研究建立了DUF4062蛋白家族作为全新抗噬菌体防御系统，并揭示耐药质粒不仅传播耐药基因，也是细菌抗噬菌体免疫的重要储库。

doi: 10.64898/2026.06.25.731849

No.8 bioRxiv

Michael Baym 团队

前噬菌体诱导限制DNA损伤类抗生素耐药演化

近日，来自哈佛医学院的Michael Baym团队揭示了前噬菌体（prophage）如何改变细菌对DNA损伤类抗生素的耐药演化。研究以鼠伤寒沙门菌为模型发现，DNA损伤类抗生素环丙沙星可诱导细菌启动SOS反应，进而激活前噬菌体裂解宿主，使溶原菌对环丙沙星的敏感性提高约1.4倍。进一步研究发现，溶原菌产生耐药突变体的频率较非溶原菌降低12.9倍，但幸存突变体的平均耐药水平更高，MIC分别达到0.263 μg/mL和0.124 μg/mL。机制研究表明，前噬菌体诱导相当于耐药演化过程中的一道“筛选器”，淘汰SOS反应较强的耐药突变，仅保留能够降低DNA损伤或减弱SOS反应的突变，从而限制多数耐药演化路径，却促进高水平耐药突变的富集。

doi: 10.64898/2026.06.23.733845

No.9 bioRxiv

Bruce R. Levin 团队

噬菌体异质性耐药导致尿路感染治疗失败

近日，来自埃默里大学的Bruce R. Levin团队揭示了噬菌体异质性耐药(heteroresistance)可能是尿路感染噬菌体治疗失败的重要原因。研究以临床尿路致病性大肠杆菌(UPEC)及HP3、ES19两株治疗性噬菌体为模型发现，尽管菌株在传统点斑试验(spot test)中表现为敏感，但噬菌体处理后仅2 h耐药亚群便迅速占据优势，24 h细菌数量恢复至与未处理组相当。进一步结合突变率测定和数学模型证实，传统耐药突变不足以解释这一现象，而是由预先存在的异质性耐药亚群所致。研究还建立了首个针对噬菌体异质性耐药的群体分析谱(PAP, population analysis profile)检测方法，可直接识别并定量耐药亚群，为噬菌体筛选及临床疗效预测提供了新工具。