【噬纪家园】Nature子刊：DNA糖基化酶具有抗噬菌体防御功能；前噬菌体突变成为铜绿的进化压力；细菌防御系统识别噬菌体终止酶阻断感染

【噬纪家园】

知噬分子

2026年8月

第

172

期

一周要闻抢先看

【行业进展】美国议员重提抗菌药物订阅法案，推动抗生素研发激励；美国墨西哥辣椒引发沙门氏菌疫情扩散至27州

【科研进展】DNA糖基化酶被发现具有抗噬菌体防御功能；Sir2-HerA系统多层调控机制精准激活抗噬菌体防御；QatD感知代谢变化启动抗噬菌体防御；细菌防御系统识别噬菌体终止酶阻断感染；噬菌体尾蛋白甲基化维持子代感染能力；高活性丝状噬菌体形成驱动铜绿假单胞菌耐受进化；全基因组转座子筛选揭示CRKP噬菌体耐受与抗生素敏感性的双向变化;双阶段评估噬菌体制剂控制沙门氏菌污染与感染；抗噬菌体防御系统影响铜绿假单胞菌基因组演化

01 行业进展

美国议员重提抗菌药物订阅法案，推动抗生素研发激励

近日，美国国会议员重新提交《遏制不断上升耐药性的开创性抗菌药物订阅法案》（Pioneering Antimicrobial Subscriptions to End Upsurging Resistance Act, PASTEUR Act），旨在通过新的激励模式促进关键抗菌药物研发。该法案提出建立“订阅式”支付机制，由联邦政府与符合条件的抗菌药物开发企业签订合同，以预先支付方式支持具有临床价值的新型抗生素和抗真菌药物，同时鼓励合理使用，避免单纯依赖药品销售量回报研发投入。相关报道指出，当前抗生素研发面临投入高、市场回报有限等挑战，影响企业持续投入。PASTEUR Act希望通过改变抗菌药物价值评估和支付方式，提升新型抗感染药物研发动力，应对日益严峻的抗菌药物耐药（AMR）问题。

02 科研进展

No.1 Nat Microbiol

Karen L. Maxwell 团队

DNA糖基化酶被发现具有抗噬菌体防御功能

近日，来自多伦多大学的Karen L. Maxwell团队研究发现，细菌DNA糖基化酶（DNA glycosylase）不仅参与DNA修复，还可作为抗噬菌体防御蛋白。研究人员鉴定出两类防御相关糖基化酶Dag1和Dag2，可特异性识别携带鸟嘌呤修饰（modified guanine）的噬菌体DNA，并通过切除修饰碱基破坏病毒基因组。实验显示，Dag1能够降解携带7-deazaguanine、dPreQ0和dG+等修饰的多种噬菌体DNA，而对未修饰DNA或其他类型修饰DNA无明显作用。进一步通过结构引导筛选，研究团队从907个弧菌属整合子（integron）中分析37630个蛋白，发现109个具有相似结构的蛋白，其中17个候选蛋白表现出抗噬菌体活性。此外，研究还发现Brig2等糖基化酶可靶向携带胸腺嘧啶相关修饰的噬菌体。该研究揭示了DNA糖基化酶在细菌免疫中的新功能，并表明噬菌体DNA化学修饰既是逃避宿主防御的策略，也可能成为细菌识别和攻击病毒的信号。

doi: 10.1038/s41564-026-02441-0

No.2 Nucleic Acids Res.

陶攀团队

Sir2-HerA系统多层调控机制精准激活抗噬菌体防御

近日，来自华中农业大学的陶攀团队发现，大肠杆菌中的Sir2-HerA抗噬菌体防御系统并非单一类型，而是由多个功能亚型组成，并解析了其中III型系统精准激活防御反应的分子机制。研究团队系统分析2289个大肠杆菌基因组，鉴定出Sir2-HerA不同亚型，其中III型系统表现出更强的抗噬菌体活性和更广的保护谱。进一步通过T7噬菌体59个基因筛选发现，噬菌体蛋白Gp2.5（单链DNA结合蛋白，single-stranded DNA-binding protein）和Gp5.9可作为III型系统的激活信号。机制研究表明，噬菌体感染后，Gp2.5触发HerA核酸酶（nickase）活性，使DNA切口结构积累并促进ATP消耗，从而解除ATP介导的抑制，激活Sir2介导的NAD+降解（NADase）反应，最终通过耗竭NAD+限制噬菌体复制。该研究揭示了细菌通过多层“分子开关”控制抗噬菌体防御的机制，为理解复杂抗病毒免疫系统提供了新认识。

doi: 10.1093/nar/gkag746

No.3 Nucleic Acids Res.

马金鸣团队

QatD通过感知代谢变化启动抗噬菌体防御

近日，来自安徽大学生命科学与医学工程学院的马金鸣团队发现，QatABCD抗噬菌体防御系统中的QatD可通过感知细菌感染过程中的代谢变化被激活，从而降解噬菌体核酸并阻止病毒扩增。研究发现，QatD属于TatD家族核酸酶，具有双重核酸降解活性：在Mg²⁺条件下发挥3′-5′外切核酸酶活性，在Ca²⁺条件下切割含脱嘌呤/脱嘧啶位点(AP位点)的DNA。进一步研究显示，正常生理状态下，细菌内丰富的核苷三磷酸(NTP)可抑制QatD活性；而噬菌体感染后，大量病毒转录和复制导致宿主NTP水平下降，解除对QatD的抑制，使其被激活并降解噬菌体DNA及复制中间体。该研究揭示了一种新的抗噬菌体防御机制：细菌通过监测自身代谢状态变化，将噬菌体感染造成的资源消耗转化为免疫激活信号，从而启动病毒核酸清除。

doi: 10.1093/nar/gkag776

No.4 Nat Commun

Alex Gao 团队

细菌防御系统识别噬菌体终止酶阻断感染

近日，来自斯坦福大学的Alex Gao团队发现，细菌可利用抗噬菌体防御系统Avs2和Upx识别噬菌体终止酶(terminase)，从而阻断噬菌体感染，并揭示了两类免疫系统感知病毒关键蛋白的不同机制。研究发现，Avs2可识别多种尾状噬菌体的终止酶，其中EcAvs2与终止酶复合物的冷冻电镜(cryo-EM)结构解析达到2.3 Å分辨率，显示Avs2通过结合终止酶ATPase结构域形成激活复合物。进一步研究发现，Upx同样能够识别多种噬菌体终止酶，但采用不同识别方式，通过感知终止酶ATPase区域的构象变化实现防御激活。研究表明，噬菌体终止酶这一高度保守的DNA包装蛋白，是细菌免疫系统识别和防御多样化噬菌体的重要靶标。该研究揭示了细菌如何通过不同结构策略识别噬菌体关键蛋白，为理解抗噬菌体防御机制提供了新的结构基础。

doi:10.1038/s41467-026-76315-8

No.5 Cell Insight

何正国/吴迪团队

噬菌体尾蛋白甲基化维持子代感染能力

近日，来自广西大学/武汉大学的何正国联合武汉大学泰康医学院的吴迪团队发现，噬菌体可利用宿主编码的甲基转移酶（methyltransferase）MepM对自身尾蛋白进行甲基化修饰（methylation），从而维持子代噬菌体的感染能力。研究以耻垢分枝杆菌（Mycolicibacterium smegmatis）及其感染噬菌体为模型，发现敲除宿主基因mepM后，细菌可获得广谱噬菌体抵抗能力，但该缺失并不影响噬菌体首次感染过程，包括吸附、DNA注入、复制和基因表达；真正受影响的是感染产生的子代噬菌体，其后续感染能力显著下降。进一步研究显示，MepM可介导噬菌体小尾蛋白Gp34发生甲基化修饰，使其保持对细菌表面的结合能力。通过噬菌体进化实验获得的突变噬菌体进一步证实，Gp34关键位点改变可恢复噬菌体对mepM缺失菌株的感染能力。该研究揭示了宿主介导的噬菌体蛋白翻译后修饰新机制，为理解噬菌体感染过程中的宿主互作提供了新认识。

doi:10.1016/j.cellin.2026.100345

No.6 ISME J

Noah S. B. Houpt 团队

高活性丝状噬菌体形成驱动铜绿假单胞菌耐受进化

近日，来自耶鲁大学的Noah S. B. Houpt团队发现，铜绿假单胞菌基因组中原本处于低活性状态的丝状前噬菌体，可在长期进化过程中突变并重新激活，形成高活性噬菌体，进而推动细菌产生噬菌体耐受。研究团队通过1000代实验进化研究铜绿假单胞菌MPAO1的适应过程，发现16个进化群体中15个产生了能够抑制祖先菌株生长的噬菌体相关因子。进一步分析显示，这些高活性噬菌体分别来源于细菌基因组中的Pf4或Pf6前噬菌体，其产生与噬菌体抑制子相关区域突变有关。高活性噬菌体出现后，促进细菌Ⅳ型菌毛（type IV pilus, TIVP）相关基因发生突变，包括pilR、pilS和pilB等，使细菌降低噬菌体吸附能力并获得耐受性。然而，这种适应也带来了代价，TIVP相关突变导致细菌运动能力下降，并降低其对靶向Ⅳ型菌毛的裂解性噬菌体ΦKMV的敏感性。该研究揭示了细菌自身携带的前噬菌体如何通过重新激活改变选择压力，并反向塑造病原菌进化过程，为理解噬菌体-细菌长期互作及感染环境中的适应机制提供了新认识。

doi: 10.1093/ismejo/wrag193

No.7 Antimicrob Agents Chemother

杜鸿/ Chen liang 团队

全基因组转座子筛选揭示CRKP噬菌体耐受与抗生素敏感性的双向变化

近日，来自苏州大学附属第二医院联合美国布法罗大学的研究团队发现，耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（CRKP）在获得噬菌体耐受的过程中，可伴随抗生素敏感性的双向变化。研究团队利用全基因组转座子测序筛选（transposon sequencing, TnSeq）、CRISPR-Cas9基因敲除及回补实验，以临床ST11-KL64型CRKP菌株H10544及裂解性噬菌体P545为模型，系统解析噬菌体耐受相关遗传机制。研究发现，TnSeq筛选获得19个与噬菌体耐受相关的候选基因，其中15个参与脂多糖（LPS）核心寡糖合成。进一步验证显示，waaQ、wabH、wabG、ugd、galU和wcaG等LPS相关基因缺失可降低P545吸附，使细菌获得噬菌体耐受；而mutS和mutL缺失则通过提高突变频率促进噬菌体耐受。研究进一步发现，不同噬菌体耐受机制对抗生素敏感性产生相反影响：LPS相关基因缺失可降低多种抗生素耐受性，而mutS/mutL缺失则增强部分抗生素耐受性。此外，P545与美罗培南、多黏菌素和头孢他啶联合使用均表现出协同杀菌作用。该研究揭示了噬菌体耐受与抗生素敏感性之间复杂的进化联系，为机制指导的噬菌体-抗生素联合治疗策略设计提供了重要依据。

doi:10.1128/aac.00506-26

No.8 Food Res Int

Poornima Priyadarshini 团队

双阶段评估噬菌体制剂控制沙门氏菌污染与感染

近日，来自印度科学与工业研究理事会中央食品技术研究所（CSIR-CFTRI）的Poornima Priyadarshini团队开发了一种沙门氏菌特异性噬菌体制剂BPF-Sal，并通过食品基质生物防控和小鼠感染模型两个阶段，系统评估其抗沙门氏菌效果。该制剂由10种针对肠炎沙门氏菌（Salmonella enterica serovar Enteritidis）和鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella enterica serovar Typhimurium）的噬菌体组成。研究发现，BPF-Sal在不同温度和pH条件下保持稳定，并具有较强裂解活性。在食品基质实验中，BPF-Sal处理后，鸡胸肉中的沙门氏菌水平在6小时内降低至检测限以下（<1 CFU/100 μL），切片水果中在10小时内达到同样效果。进一步研究显示，该制剂可显著破坏预形成的沙门氏菌生物膜，在MOI 100和1000条件下分别降低约90%-92%和98%的生物膜量。在C57BL/6小鼠沙门氏菌感染模型中，口服BPF-Sal能够降低细菌负荷、缓解感染相关组织损伤，并改善感染导致的肠道菌群紊乱。该研究表明，BPF-Sal可作为连接食品安全控制与宿主感染干预的噬菌体生物防控策略。

doi: 10.1016/j.foodres.2026.119738

No.9 ISME Commun

Kate S. Baker 团队

抗噬菌体防御系统影响铜绿假单胞菌基因组演化

近日，来自剑桥大学的Kate S. Baker团队发现，细菌抗噬菌体防御系统（defence systems, DSs）不仅参与抵御噬菌体感染，还可通过与其他辅助基因组元件（accessory genome elements, AGEs）的互作影响铜绿假单胞菌的基因组组成。研究团队分析了全球2940株铜绿假单胞菌基因组，系统评估防御系统、噬菌体、质粒、整合接合元件（ICEs）及抗菌药耐药基因（ARGs）之间的关联。结果显示，铜绿假单胞菌平均携带7.5个防御系统，其中非囊性纤维化（non-CF）来源菌株平均携带7.9个，囊性纤维化（CF）来源菌株平均携带6.5个。研究共发现426个显著关联和50个解离关系，其中防御系统及抗防御系统（anti-defence systems）之间表现出更丰富的互作模式。进一步分析表明，防御系统相关互作比例高于其他辅助基因组元件，提示细菌免疫系统可能是推动基因组动态变化的重要因素。该研究揭示了抗噬菌体防御网络在细菌适应环境、维持基因组多样性中的作用，为理解细菌免疫与耐药进化之间的联系提供了新的视角。