胆道感染（Biliary tract infection, BTI）是一种具有较高发病率和死亡率的疾病，其发生与胆总管结石、恶性肿瘤等结构异常密切相关。尽管铜绿假单胞菌并非BTI的主要病原，但由于其显著的异质耐药性和强大的生物膜形成能力，常导致难治性和慢性感染，给临床治疗带来巨大挑战。近年来，裂解性噬菌体在应对耐药菌感染方面展现出巨大潜力。我国噬菌体治疗领域发展迅速，目前主要集中于个性化治疗阶段，其在胆道感染中的应用仍较为有限。
近日，复旦大学附属中山医院胡必杰教授、复旦大学噬菌体研究所朱同玉教授、陆军军医大学乐率副教授以及创噬纪（上海）生物技术有限公司等研究团队合作，在hLife上发表了题为“Personalized Bacteriophage Therapy for Chronic Biliary Tract Pseudomonas aeruginosa Infections”的研究论文（图1），首次报道了胆道感染噬菌体个性化治疗的
应用案例。
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图1 论文标题及作者信息
本研究报道了一名88岁女性患者的治疗案例。患者自2019年起反复发作胆道感染，虽经多次抗感染治疗和施行经皮肝穿刺胆道引流术（PTCD），病情仍未缓解。2022年，胆汁培养显示出现多重耐药的铜绿假单胞菌感染，经知情同意后开启噬菌体治疗并成功缓解病情（图2）。该研究为胆道感染治疗提供了新思路，展示了噬菌体疗法在应对耐药菌感染中的潜力，未来有望为更多难治性感染患者带来福音。
图2 噬菌体治疗流程示意图
研究团队从噬菌体库中筛选出四种对患者铜绿假单胞菌具有高效裂解能力的噬菌体（φPA-A60、φPA-A69、φPA-A70和φPA-A78），制备了符合GMP标准的噬菌体鸡尾酒。通过左右侧PTCD导管，将噬菌体鸡尾酒直接灌注入患者的胆道系统，每日1次，持续治疗9天。治疗初期，患者症状显著改善，胆汁颜色恢复正常，炎症标志物（如C反应蛋白和降钙素原）水平明显下降（图3）。然而，治疗过程中出现了噬菌体耐药菌株，且这些菌株对噬菌体库中所有的dsDNA噬菌体均耐受。基因组分析表明，这些耐受菌株的脂多糖（LPS）生物合成基因发生了突变，导致O抗原缺失，从而抵御噬菌体的侵染。说明第一轮噬菌体治疗有效清除了优势病原体，但是细菌耐受菌的出现导致了感染的持续。
图3 评估与噬菌体治疗相关的临床效果
针对首轮治疗中出现的耐受菌株，研究团队采用dsRNA噬菌体phiYY进行二次治疗。phiYY可感染O抗原缺失突变体，此前已在肺部感染治疗中展现出良好的效果。经过6天的治疗，患者的临床症状进一步改善，虽未完全清除铜绿假单胞菌，但细菌载量显著降低。
对治疗前后的铜绿假单胞菌菌株进行了全基因组测序，揭示了细菌在噬菌体压力下的进化过程。首轮治疗后，耐药菌株通过基因突变和染色体大片段缺失，失去了O抗原，从而抵御噬菌体的侵染。第二轮治疗中，尽管phiYY对O抗原缺失菌株有效，感染未能完全清除，对持续存在的多株铜绿假单胞菌进行测序分析，发现不同菌株存在不同的O-抗原丢失的突变（图4）。说明细菌异质性和生物膜形成等因素可能是导致感染难以彻底清除的原因。
图4 噬菌体疗法前后分离菌株的基因组分析
本研究首次证实了噬菌体疗法在胆道感染中的安全性和有效性，为治疗提供了新的思路。尽管完全清除感染仍具挑战，但噬菌体疗法在缓解症状和减少细菌载量方面效果显著。未来，研究团队将进一步优化噬菌体治疗策略，以应对细菌耐药性、异质性、生物膜等因素带来的挑战。
✦ 作者简历 +
李娜 主治医师
第一作者
机构：复旦大学附属中山医院感染病科
研究方向：噬菌体治疗耐药菌的临床及基础研究
何博 博士后
第一作者
机构：陆军军医大学基础医学院
研究方向：噬菌体合成生物学与噬菌体治疗
乐率 副教授
通讯作者
机构：陆军军医大学基础医学院
研究方向：噬菌体合成生物学与噬菌体治疗
胡必杰 教授
通讯作者
机构：复旦大学附属中山医院感染病科
研究方向：感染性疾病的精准诊治及防控
朱同玉 教授
通讯作者
机构： 复旦大学噬菌体研究所
研究方向：肾移植及术后感染防治的基础和临床应用研究
引用格式：Li N, Li L, He B, et al. Personalized bacteriophage therapy for chronic biliary tract Pseudomonas aeruginosa infections. hLife 2025; https://doi.org/10.1016/j.hlife.2025.03.004.
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期刊简介
hLife由高福院士、董晨院士和Jules A. Hoffmann教授（2011诺奖获得者）领衔，是中国科学院微生物研究所主办，中国生物工程学会，浙江大学陈廷骅大健康学院，西湖大学医学院，上海市免疫治疗创新研究院和广州霍夫曼免疫研究所联合支持，与国际出版商爱思唯尔合作的健康科学领域综合性英文期刊。
hLife聚焦健康科学领域的前沿进展，旨在促进基础研究与临床应用的融合发展。期刊发表与医学相关各研究领域最新成果，学科领域包括（但不限于）病原生物学、流行病学、生理学、免疫学、结构生物学、疾病监测、肿瘤、药物、疫苗和健康政策等。
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